这次采用跟《生化危机2》一样的双主角交叉系统，一开始先选X或是选Zero其中一人进行游戏,全破一次纪录后，部分资料会继承，换使用另一个角色游戏。将表里两关全破后，就会出现完全模式，可同时使用X跟ZERO进行完整游戏，并挑战真正的最后一关。完全模式全破后就会出现头目单挑模式，包括之前GB1代的头目共十六只可供挑战，但是此时X跟ZERO并没有装着盔甲，密技是在选头目单挑模式时，押住SELECT钮后按任一键进入即可，就会以着装型态进入。
X这次还是有波动拳和升龙拳，在魔王城的第三关，由于这一关在完全模式会发生分歧，必须要选X的路线，而且四个装备都拿齐的情况下，在快到魔王房间时有一个地点是两排都是刺，中间有漂浮的柱子，必须藉由柱子不断往上跳的地方，当采到最后一个柱子时，以空中冲刺从右边的墙壁进去，就可拿到用法跟1代一样，集气满按上是升龙拳，下是波动拳。
强化零件：
X专用零件: 价格/累积数
子弹强化+1 200/ 400
子弹强化+2 200/1000
快速发射 100/ 200 子弹速度提升
终极光炮 500/1500 不须集气，自动射集气泡
高速集气 1000/2000
装甲全满 2000/2000 购卖后直接取得四项装备
Zero:
光剑强化+1 200/ 200
光剑强化+2 500/2000
终极光剑 800/1000 直接打出3段斩的最后一段
共通零件:
防护罩 100/ 10 受伤后的无敌时间变长
能源消耗1/2 100/ 25 武器能源消耗量减半
超级回复 200/ 50 得到补血后的回复量增加
无敌冲刺 1000/2500 冲刺距离一瞬间无敌，所有攻击无效
其他:
完全模式 2000/3000 购买后不须全破，隐藏模式自动出来
头目单挑模式 2000/4000 同上
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