《辐射》的故事发生西元二○七○年前，叙述世界各国为争夺能源而发起的核战后世界。战时军方秘密研发一种FEV病毒并到处散播，经过该病毒创造的物种都会变成体积及破坏力强大、但智能却相当低的变种人（Mutant）。
由FEV-2所创造的一批高智能超级人类士兵，将创造他们的科学家杀死、自命为钢铁兄弟会，成为战后荒野中的秩序维持者。在游戏中，您就扮演钢铁兄弟会的成员，接下兄弟会指示的任务，对抗某个秘密计画以变种人取代人类的阴谋团体，并领命前往探索一个秘密的地下掩体，一处传说中拥有重建人类文明所需的资源，或是可以创造毁灭性武器的地方。
在游戏中，您将扮演家园遭受变种人破坏的非裔美国人Cyrus，和自小生长在贫民窟的高加索女孩Nadia两种角色，虽然在一开始时他们已经有预设的属性值存在，但随著游戏的进展，您可以自由发展他们的技能，让他们随您喜好成为强壮的肉搏战士、远距攻击的狙击手、身手矫健的潜行专家、或是知识渊博的各类技能高手。
有别于以往的发展方式，对于游戏进行的方式也有很大影响，您不需要打倒每个眼前的敌人，只需要运用点特殊技能，或是动动口舌跟他们套好关系，也是在荒野中不错的生存方式。
另外，游戏中还有个隐藏角色食尸鬼Cain，他也是您可以控制的主角之一，不过要等到您完成游戏后，才能使用这位钢铁兄弟会历来第一位食尸鬼成员。食尸鬼的特殊技能，将让游戏有特别的进行方式，举例来说，不仅擅长的武器装甲都不同，朋友和敌人也和扮演人类时有很大差异，这将使游戏的重复可玩性大为增加。
强调小队作战是《辐射：钢铁兄弟会》的特色。队友们会在不同的地点出现，他们每个人都擅长不同的技能，您可以依照专长指定他们面对敌人时的态度，肌肉男负责提著重型武器往前冲，狙击手留在后面放冷箭，有人快挂了就找擅长医疗技能的人来治疗。
武器种类从一开始拥有的左轮手枪、和随处可得的匕首、铁锹等，到来福、乌兹、霰弹等中长距离武器，还有投掷的汽油弹、手榴弹，再到重型的火神炮、火箭筒等；护甲也包括了布衣、皮革、防弹背心、军用重装甲等七大种类。
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