本作的故事时间是发生在初代生化危机的10年之后。围绕着前S.T.A.R.S.成员克立斯(Chris Redfield)来展开的，现在的他受雇一家叫做BSAA的公司。被派遣到预告所展示的地点进行调查，并发现了种种不为人知的秘密。本作的主人公将是自《生化危机》系列初代“洋馆事件”起就已经登场的元老级人物克里斯·雷菲尔德。故事发生在初代《生化危机》事件结束后的10年，从影像中来看克里斯的外貌已经变得相当成熟，而前作中故事的主线安布雷拉公司和STARTS小队也都已经不复存在，目前克里斯隶属于一个名为“BSAA”的组织，他也正是授命于该组织而前往这个炎热沙漠中的城镇展开调查的。
