《丧尸围城》讲述自由记者弗兰克·韦斯特（Frank west）为获得“普利策（pulitzer）”(Joseph, 1847-1911, 生于匈牙利的美国新闻业经营者)奖，而进行各种事件的调查，并最终被卷入难以脱身的危险境地，玩家将扮演弗兰克·韦斯特在一边击退丧尸过程中一边揭开事件的真相。
游戏的主人公弗兰克·韦斯特是一名记者，他为了报道小城的丧尸化而孤身来到该城市。可以想象几乎所有的人都是丧尸，任何人都对你有攻击的敌意。反过来说，弗兰克可以随意破坏，这样游戏的自由度和爽快感（或者说血腥程度）就被最大发挥出来。
为了降低游戏的过血场面造成的不良影响，制作人一再强调要在故事中尽可能地加入搞笑成分。贯穿于游戏各个角落的轻幽默稍微缓解了一下紧张的气氛。
